En esta entrega de saint row han dejado a un lado el sentido común y lo han sustituido por locura y más locura. El argumento de este juego es sobre que Johnny Gat el lider de los Saints, salva el mundo destruyendo una bomba nuclear que se dirige a la casa blanca y lo nombran el presidente de los Estados Unidos de América, en esa primera misión parece un juego más o menos realista, como su competencia de Rockstar games,pero un día los alienigenas invaden el mundo y ahí empieza la locura,en un mundo virtual en el que mantienen atrapado a Johnny Gat, ahora con la ayuda de tus compañeros de los Saints deberas ir sembrando el caos en un mundo en el que no hay reglas, hay superpoderes y hay armas tan extrañas como el inflador de cabezas o la dupsterizadora.